Cómo funcionan los antivirales

Y por qué no nos deben influenciar por la influenza para automedicarnos en estos tiempos turbulentos.

Mencionaba en artículos pasados que el brote epidémico al que nos enfrentamos en estos días no es motivo de alarma, pero sí de preocupación. No debe ganarnos el miedo porque, por fortuna y un golpe de suerte, tenemos medicamentos que pueden contener el avance de la enfermedad y además la enfermedad, aún con su alta morbilidad, tiene una mortalidad muy baja. Además de las herramientas para limitar el contagio que ya hemos escuchado hasta el hartazgo (y que muchos seguimos sin practicar), contamos con antivirales que permiten cortar el avance de la enfermedad.

Los medicamentos que auxilian a los médicos y autoridades sanitarias a contener el brote, hasta ahora con gran éxito, son el oseltamivir, el zanamivir y peramivir. Los tres medicamentos pertenecen a la familia de inhibidores de neuraminidasa, y dufueren en su formade administración, oral, aérea e intravenosa respectivamente. Los otros medicamentos disponibles que pueden auxiliar en el tratamiento de gripe e influenza pertenecen a la familia de adamantanos, como la amantadina  y la rimantadina. Sin embargo, la cepa de la influenza humana A(H1N1) S-OIV a la que nos enfrentamos es inmune a los adamantanos. El papel de los inhibidores de neuraminidasa es esencial para detener el avance de la influenza, pero no lo es para prevenirla. ¿Por qué, se preguntarán ustedes? Porque estos medicamentos no matan el virus, meramente lo inactivan.

Comencemos por el principio. Todavía se discute si los virus son o no son seres vivos, puesto que no son otra cosa que cápsulas de ácido ribonucleico envueltos en una capa de proteínas. Son capaces de nacer,  reproducirse y morir, pero no tiene  autonomía: dependen de un anfitrión para reproducirse. Tampoco desempeñan funciones autonómicas y son incapaces de repararse si se presenta un daño a su estructura, aunque sí son capaces de recombinarse, una especie de sexo viral que da origen a nuevas variantes y especies. Si aceptamos pulpo como animal de compañía entonces también deberíamos aceptar que los priones están vivos, y éstos no son mas que pequeñas cápsulas de proteínas, tan limitados que deben incluso ser ingeridos de manera activa por el organismo enfermo antes de que puedan hacerle daño y reproducirse de manera indiscriminada por un mecanismo similar al de los virus.

En esencia virus y priones matan a su organismo anfitrión haciéndolo explotar célula por célula. Ambos obligan a su célula anfitriona a producir proteínas y código genético (ARN) de manera indiscriminada, y al momento de madurar, salen con violencia, desgarrando a su anfitrión y matándolo en el proceso. Los virus con mayor índicce de mortalidad, como el ébola, llevaron esta práctica a su extremo, reproduciéndose con tanta rapidez que el cuerpo no podía reemplazar las células afectadas. éstos virus de alta mortalidad no son muy eficientes evolutivamente hablando, pues al matar al anfitrión ellos mismos cometen suicidio. Los virus más efectivos se vuelven endémicos, esto es, cuentan con una mortalidad bajísima y una morbilidad muy alta, convirtiéndose en simples molestias para su colonia anfitriona. Es el caso de la gripe y la influenza comunes: son, de manera literal y figurada tan comunes como una gripa en invierno. En este sentido tenemos poco de qué preocuparnos por el brote de A(H1N1), pues parece que simplemente se volverá una molestia más. Es precisamente por ello que no debemos bajar la guardia: apareció fuera de temporada, y cuando llegue de nueva cuenta esa época del año en que el virus de la gripe hace su triunfal aparición y tumba a medio mundo en cama, puede estar ahí para hacerle la vida de cuadritos a la otra mitad.

Se estima que la gripe común se carga cada año a unas treinta mil personas sólo en los Estados Unidos de América, según estadísticas del Centro para Control de Enfermedades  (CDC) norteamericano. Si se presentaran al mismo tiempo la gripe común y la influenza humana, suponiendo que ambas tengan tasas de mortalidad similares, esto elevaría el número de muertos a 60000 en una misma temporada. Para un sistema de salud que presenta ya problemas para atender a la población sin que se presenten brotes epidémicos, ésto sería el tiro de gracia.  Ésta es la razón por la cual se ha buscado desde hace ya varios años una vacuna para prvenir la gripe estacional: son demasiados muertos por una enfermedad tan conocida que ya no despierta preocupaciones.

Las acciones que las autoridades sanitarias están tomando, van encaminadas a contener, y si es posible, erradicar este brote epidémico antes de que la gripe estacional se presente en sus cantidades y épocas habituales. Si ambos tipos de virus se encuentran, con total seguridad recombinarán su código genético y no podremos predecir el resultado de esa nueva mutación. Si resulta un virus de alta mortalidad y baja morbilidad, podremos contenerlo. Si resulta un virus de alta morbilidad y baja mortalidad, podremos contenerlo. Si resulta un virus de baja morbilidad y baja mortalidad, se extinguirá solo. Pero si resulta un virus de alta morbilidad y alta mortalidad, el desastre podrá llegar a niveles similares a los de la gripe de Honk Kong de 1968 o la gripe española de 1918, esta última una pandemia tan grande que detuvo la Gran Guerra (o la Primera Guerra Mundial, como quieras llamarla).

Como es obvio, o por lo menos debería serlo, la primera línea de defensa ante la enfermedad es la higiene. Una higiene adecuada mantiene a los agentes patógenos a raya, lo que ya por sí mismo es un gran avance. Las defensas naturales del cuerpo humano hacen también una buena parte del trabajo. Pero cuando la enfermedad ya se manifestó es porque las defensas se vieron sobrepasadas y los virus acampan a sus anchas. Es en este momento cuando los medicamentos que tenemos disponibles son efectivos, no antes, no después. ¿Pero cómo funcionan? Trataré de explicarlo utilizando los conceptos más sencillos que pueda, pero eso no garantiza que pueda hacerme entender por todos. Quien tenga dudas, que pregunte, que para eso estamos aquí, para explicar.

Como mencioné al principio del artículo, el oseltamivir pertenece a la familia de inhibidores de neuraminidasa, una proteína que actúa como una enzima, lo que permite que se realice una reacción bioquímica específica, y está presente en nuestro virus de la influenza en la forma de una glicoproteína, una de las dos que se encuentran en la superficie del virus. La otra es la hemaglutinina. Hay nada más y nada menos que nueve clases distintas de neuraminidasas y 16 de hemaglutininas, y la combinación específica de ambas glicoproteínas es la que permite distinguir las variantes A de la influenza. Así, H1N1 tiene una hemaglutinina distinta que el H5N1, pero tiene el mismo tipo de neuraminidasa, gracias a lo cual los medicamentos desarrollados para la gripe aviar son efectivos contra la influenza porcina. Además, son estas glicoproteínas las que permiten a nuestro sistema inmunológico detectar y eliminar al virus. La razón por la cual las vacunas actuales contra la influenza estacional son inefectivas es porque estas vacunas se desarrollaron utilizando un tipo distinto de hemaglutinina, la cual no está presente en el brote epidémico actual.

La hemaglutinina cumple una labor muy importante para que la infección viral sea exitosa: unirse a un receptor en la célula a infectar. Hasta el momento, se cree que el principal receptor es una proteína llamada sialiglicano. Una vez que el virus se ha acoplado a una célula anfitriona, la célula comienza a ejecutar un proceso llamado endocitosis, en el que la célula comenzará a absorber al virus, que ha engañado a la célula haciéndole creer que es otra cosa. Un ejemplo sería el de un ladrón que quiere entrar a una casa fortificada, y lo hace disfrazándose de repartidor de pizza. Cuando los del interior de la casa abren la puerta para dejarlo pasar, el repartidor saca una escopeta recortada de la caja de pizza y obliga a quienes están en su interior a obedecerlo. En este caso es prácticamente lo mismo: aunque quienes abrieron la puerta dejaron cerrada la puerta  de mosquitero, el ladrón puede ver el interior y para todo efecto práctico se encuentra en el interior de la casa. Nuestro virus ha logrado que la célula lo comience a engullir, pero como su estructura es distinta a la que la célula espera, sólo lo envuelve parcialmente sin permitirle entrar. Pero el virus tiene acceso al interior de la célula, un acceso mínimo, pero más que suficiente para secuestrar a su anfitrión. El virus utilizará el limitado acceso para entregar su material genético y obligar a la célula a crear muchas copias de sí mismo, y es aquí donde entra en acción la segunda función de la hemaglutinina: ayuda a que la cubierta del virus se fusione con la membrana celular y expanda el agujero de acceso lo suficiente como para que el ARN viral sea inyectado y desencadene el proceso de réplica. La inyección propiamente dicha no la realiza la hemaglutinina sinootra proteína viral: una proteína de canal iónico llamada M2.

Los medicamentos  de la familia del adamantano inhiben la acción de algunas variantes de la proteína M2, lo que impide que el virus inyecte su material genético el tiempo suficiente como para que el sistema inmunológico detecte su presencia y lo elimine, o que la célula atacada muera y sea reemplazada por otra. Sin embargo, la variante M2 del A(H1N1) no se ve afectada por estos medicamentos, por lo que es inútil tratar de utilizarlos para detener los brotes epidémicos actuales. Sin embargo, sí es sensible a la acción de inhibidores de neuraminidasa. Una vez que el virus ha infectado exitosamente una célula y la ha esclavizado y convertido en su fábrica personal de copias, es tiempo de salir. Para ello los nuevos virus comienzan a brotar desde la membrana celular utilizando el mismo mecanismo que permitió su entrada. Es aquí donde entran en acción los inhibidores de neuraminidasa como el oseltamivir, pues disminuyen en gran medida la función de esta proteína, lo que implica que lo que logró entrar, ahora ya no puede salir. La célula morirá de cualquier manera, ya por la explosión resultante de tanto virus que quiere salir, ya porque no puede salir ninguno y tampoco puede entrar alimento. Atrapado el virus en el interior de una célula, no puede expandirse ni por tanto infectar más células, y será eventualmente cazado por el sistema inmunológico.

¿Por qué son efectivos estos medicamentos? En esencia, tanto el oseltamivir como el zanamivir se comportan como el receptor sialiglicano al que el virus está tratando de unirse. Si el medicamento se encuentra libre, el virus tratará de infectar un medicamento, y al no poder hacerlo, se quedará inerte. Si el medicamento se encuentra en una célula no infectada, actuará como señuelo y el virus no logrará infectar la célula. Si el medicamento se une a una célula ya infectada, impedirá que el virus pueda salir. En cualquiera de los casos el virus no podrá continuar reproduciéndose y por tanto la infección será paralizada el tiempo suficiente como para que las defensas inmunológicas se hagan cargo de las labores de limpieza.

Debemos recordar que los virus tienen una tasa de mutación altísima comparada con otros organismos microscópicos (y macroscópicos no se diga). Si el virus muta de manera tal que se produzca una variación de la secuencia de aminoácidos que conforman la proteína neuraminidasa, el medicamento se vuelve inefectivo. Esto se debe a que el medicamento se une a una porción específica de la neuraminidasa, que actúa como receptor y señalizador químico. Si la neuraminidasa cambia su secuencia, ya sea por mutación o por intercambio genómico, el inhibidor ya no podrá unirse a él y el virus tendrá la oportunidad de encontrar un punto en la célula anfitriona que sí se una, permitiendo que el proceso de infección se desarrolle con normalidad.

Ésto es el peligro real. Si comenzamos una campaña masiva de medicación indiscriminada aceleraremos la tasa de mutación del virus, lo que provocará casi con total seguridad que los medicamentos actuales se vuelvan inútiles de pronto. Por tanto, la retirada masiva de medicamentos de este tipo en las farmacias obedece a razones estrictas de seguridad nacional: evitará que el virus A(H1N1) S-OIV mute por presión evolutiva externa estrema. Ya ha habido reportes de que algunas cepas de A(H1N1) pueden haber desarrollado resistencia a los inhibidores de neuraminidasa. El 28 de abril se logró confirmar que el nuevo virus de la influenza humana contenía segmentos genéticos no identificados con anterioridad entre las cepas conocidas de influenza porcina o humana, lo que apunta a un intercambio genómico con otro virus, posiblemente aviar. (Fuente: CDC Morbidity and Mortality Weekly Report Dispatch, Update: Drug Susceptibility of Swine-Origin Influenza A (H1N1) Viruses, April 2009) Hasta el momento, 1 de mayo, 11 países han confirmado de manera oficial un total de 331 casos de influenza A(H1N1) S-OIV, repartidos en la siguiente forma: México, 156 casos confirmados, 9 muertos (5.77% de mortalidad); Estados Unidos de América 109 casos confirmados, 1 muerto (0.91% de mortalidad); Austria 1 caso; Canadá 34; Alemania 3; Israel 2; Países Bajos 1; Nueva Zelanda 3; España 13, Suiza 1, y el Reino Unido de Gran Bretaña e Irlanda del Norte 8. Aún es muy pronto para sacar conclusiones y las cifras aumentarán conforme lleguen más resultados de laboratorio. La Organización Mundial de la Salud  no advierte restricciones sobre viajes o cierre de frontera, pero recomienda que las personas enfermas retrasen o cancelen sus viajes y las personas que desarrollen síntomas tras un viaje busquen atención médica de inmediato. (Fuente: Alerta y Respuesta ante Epidemias y Pandemias de la Organización Mundial de la Salud, reporte de Influenza A(H1N1)
1 de mayo de 2009)

Resumiendo, entoces:

1. La cepa de influenza humana A(H1N1) S-OIV a la que nos estamos enfrentando es resistente a los adamantanos, y sensible a los inhibidores de neuraminidasa.
2. La influenza A(H1N1) es, actualmente, una cepa de baja mortalidad pero alta morbilidad que es curable con tratamiento adecuado y en la mayor parte de los casos, incluso sin tratamiento.
3. El tratamiento con antivirales debe ser vigilado por un médico especialista y nunca debe administrarse sin autorización.
4. La mejor manera de impedir que la epidemia crezca es impidiendo la transmisión de la enfermedad antes que tratar de curarla.
5. Para impedir su transmisión es necesario seguir las normas de higiene adecuadas que ya hemos tratado con anterioridad.
6. Aunque el riesgo es poco, es mayor que cero, y es necesario no descuidarse para impedir que el problema se salga de control.
7. No descuidarse  tampoco implica caer en pánico. El cerco sanitario implementado ha sido por ahora lo bastante eficiente como para impedir un crecimiento descontrolado de la enfermedad.
8. Y lo que es más importante de todo: la vida es por sí misma un riesgo. Asúmelo y encáralo.

Saludos cordiales.

Lord Eggs.